Главная → Архив → 2025 год, выпуск №3 → Механизмы регуляции мю-опиоидных рецепторов

Механизмы регуляции мю-опиоидных рецепторов

О.В. Латышко*, А.А. Галкин
________________________________________________________________________________________________________

Кировский государственный медицинский университет, Киров, Российская Федерация
________________________________________________________________________________________________________

Введение. Опиоидные рецепторы являются ключевыми мишенями для купирования острой и хронической боли. К сожалению, терапевтическое воздействие на эти рецепторы сопряжено со значительными недостатками, включая зависимость, толерантность и появление побочных и нежелательных эффектов. Мю-рецептор является клеточным посредником, отвечающим за действие наиболее часто используемых опиоидов, и представляет собой типичный рецептор, сопряженный с G-белком, в отношении которого были сформулированы новые концепции фармакологического поиска. Заключение. Исследования последних десятилетий показали необходимость в разработке новых лекарственных средств, направленных на снижение недостатков опиоидных препаратов при сохранении их эффективности. Перспективны поиски многоцелевых обезболивающих средств, воздействующих на гетеродимеры, которые могут быть терапевтически полезными из-за сложной природы многих болевых синдромов, включающие взаимодействие между многочисленными сигнальными путями. Также исследуется сложное и парадоксальное взаимодействие между нейрокининовыми и опиоидными путями. Стало понятно, что боль в ноцицептивных нейронах связана с активацией рецептора нейрокинина-1 субстанцией P, в то время как обезболивание в первую очередь опосредуется опиоидами через мю-опиоидный рецептор. В то же время передача сигналов рецептором нейрокинина-1 также увеличивает ресенсибилизацию и рециркуляцию в мю-опиоидных рецепторах сенсорных нейронов. И, поскольку, опиоидные пептиды не являются единственными модуляторами болевых сигналов в нервной системе, перспективным подходом в поиске более эффективных анальгетиков с ограниченными нежелательными эффектами является комбинирование опиоидов с другими нейро-медиаторами, участвующими в восприятии боли, в частности, субстанцией Р.

Ключевые слова: опиоидные рецепторы, гетеродимеры; субстанция P; NK1-рецептор; ноцицепция.

Список литературы

  1. Karkischenko VN, Pomytkin IA, Skvortsova VI. The Opioidergic System of Immune Cells: A New Pharmacological Target in the Therapy of “Cytokine Storm”. Journal Biomed. 2020;16(4):14–23. doi: 10.33647/2074-5982-16-4-14-23
  2. Dmitrievskaya MI, Sereda EV. Opioid receptors: opportunities and prospects. Astrakhan Medical Jour-nal. 2020;15(3):16–23. doi: 10.17021/2020.15.3.16.23
  3. Sergalieva MU, Tsibizova AA, Krintsova TA, Samotrueva MA. Opioid peptides: physiological role, molecular mechanisms and pharmacological activity. Russian Journal of Pain. 2023;21(3):43–49. doi: 10.17116/pain20232103143
  4. Han J, Zhang J, Nazarova AL, et al. Ligand and G-protein selectivity in the κ-opioid receptor. Nature. 2023;617(7960):417–425. doi: 10.1038/s41586-023-06030-7
  5. Mafi A, Kim SK, Goddard WA 3rd. The G protein-first activation mechanism of opioid receptors by Gi protein and agonists. QRB Discov. 2021;2:e9. doi: 10.1017/qrd.2021.7
  6. Lima MRP, Bezerra RFS, Serafim DDB, et al. Dynamics of the Apo μ-Opioid Receptor in Com-plex with Gi Protein. Int J Mol Sci. 2023;24(17): 13430. doi: 10.3390/ijms241713430
  7. Pintér E, Helyes Z, Szőke É, et al. The triple function of the capsaicin-sensitive sensory neurons: In memoriam János Szolcsányi. Temperature (Austin). 2022; 10(1):13–34. doi: 10.1080/23328940.2022.2147388
  8. Nelson CA, Brundage JN, Williams BM, et al. Voluntary Exercise Ameliorates Chronic Ethanol Withdrawal-Induced Adaptations of Opioid Receptor Expression in the Nucleus Accumbens, Dopamine Release, and Ethanol Consumption. Biomedicines. 2024;12(7):1593. doi: 10.1080/23328940.2022.2147388
  9. Herman TF, Cascella M, Muzio MR. Mu Recep-tors. 2024. In: StatPearls [Internet]. Treasure Is-land (FL): StatPearls Publishing; 2025. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31855381/. Accessed: 10.02.2025.
  10. Bulgakov SA. Dalargin v gastroenterologii. Moscow: Megard Grupp; 2008. (In Russ.)
  11. Brandt T, Dieterich M, Huppert D. Human senses and sensors from Aristotle to the present. Front Neurol. 2024;15:1404720. doi: 10.3389/fneur.2024.1404720
  12. Gyulaházi J. Brain under surgical anesthesia: focus on nociception and attention network. Neuroscience. 2025;567:273–280. doi: 10.1016/j.neuroscience.2024.12.015
  13. Fatt MP, Zhang MD, Kupari J, et al. Morphine-responsive neurons that regulate mechanical antinociception. Science. 2024;385(6712):eado6593. doi: 10.1126/science.ado6593
  14. Chung M-K, Cho YS, Bae YC, et al. Peripheral G protein-coupled inwardly rectifying potassium channels are involved in δ-opioid receptor-mediated anti-hyperalgesia in rat masseter muscle. Eur J Pain. 2014;18(1):29–38. doi: 10.1002/j.1532-2149.2013.00343.x
  15. Harding EK, Fung SW, Bonin RP. Insights Into Spinal Dorsal Horn Circuit Function and Dysfunction Using Optical Approaches. Front Neural Circuits. 2020;14:31. doi: 10.3389/fncir.2020.00031
  16. Gach-Janczak K, Biernat M, Kuczer M, et al. Analgesic Peptides: From Natural Diversity to Rational Design. Molecules. 2024;29(7):1544. doi: 10.3390/molecules29071544
  17. Zieglgänsberger W. Substance P and pain chronicity. Cell Tissue Res. 2019;375:227–241. doi: 10.1007/s00441-018-2922-y
  18. Byard RW, Vink R. Does citing early SIDS research skew contemporary conclusions? Foren-sic Sci Med Pathol. 2021;21:981–983. doi: 10.1007/s12024-024-00848-x
  19. Zhu Z, Chambers S, Bhatia M. Suppressing the Substance P-NK1R Signalling Protects Mice against Sepsis-Associated Acute Inflammatory In-jury and Ferroptosis in the Liver and Lungs. Anti-oxidants (Basel). 2024;13(3):300. doi: 10.3390/antiox13030300
  20. Mehboob R, Oehme P, Anwar T, von Kries JP. Substance P — a regulatory peptide with defense and repair functions. Results and perspectives for the fight against COVID-19. Front Neurol. 2024; 15:1370454. doi: 10.3389/fneur.2024.1370454
  21. Barde S, Aguila J, Zhong W, et al. Substance P, NPY, CCK and their receptors in five brain regions in major depressive disorder with transcriptomic analysis of locus coeruleus neurons. Eur Neuropsychopharmacol. 2024;78:54–63. doi: 10.1016/j.euroneuro.2023.09.004
  22. Pellesi L, Edvinsson L. Revisiting substance P in migraine: a methodological approach inspired by anti-CGRP and anti-PACAP success. J Headache Pain. 2025;26(1):22. doi: 10.1186/s10194-025-01959-8
  23. Arthurs JW, Bowen AJ, Palmiter RD, et al. Para-brachial tachykinin1-expressing neurons involved in state-dependent breathing control. Nat Commun. 2023;14(1):963. doi: 10.1038/s41467-023-36603-z
  24. Johnson SM, Watters JJ, Baker TL. Endomorphin-2 (Endo2) and substance P (SubP) co-application attenuates SubP-induced excitation and alters frequency plasticity in neonatal rat in vitro Respir Physiol Neurobiol. 2025;331:104351. doi: 10.1016/j.resp.2024.104351
  25. Furdui A, da Silveira Scarpellini C, Montandon G. Mu-opioid receptors in tachykinin-1-positive cells mediate the respiratory and antinociceptive effects of the opioid fentanyl. Br J Pharmaco 2025; 182(4):1059–1074. doi: 10.1111/bph.17369
  26. Hsieh YL, Yang CC, Yang NP. Ultra-Low Frequency Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation on Pain Modulation in a Rat Model with Myogenous Temporomandibular Dysfunction. Int J Mol Sci. 2021;22(18):9906. doi: 10.3390/ijms22189906
  27. Jelen LA, Stone JM, Young AH, Mehta MA. The opioid system in depression. Neurosci Biobehav Rev. 2022;140:104800. doi: 10.1016/j.neubiorev.2022.104800
  28. Zhang L, Zhang JT, Hang L, Liu T. Mu Opioid Receptor Heterodimers Emerge as Novel Therapeutic Targets: Recent Progress and Future Per-spective. Front Pharmacol. 2020;11:1078. doi: 10.3389/fphar.2020.01078
  29. Somogyi AA, Musolino ST, Barratt DT. New pharmacological perspectives and therapeutic options for opioids: Differences matter. Anaesthesia and Intensive Care. 2022;50(1–2):127–140. doi: 10.1177/0310057X211063891
  30. Huang B, Wang H, Zheng Y, et al. Structure-Based Design and Development of Chemical Probes Targeting Putative MOR-CCR5 Heterodimers to Inhibit Opioid Exacerbated HIV-1 Infectivity. J Med Chem. 2021;64(11):7702–7723. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00408
  31. Zhao Y, Zhang Z, Gou D, et al. Intrathecal administration of MCRT produced potent antinociception in chronic inflammatory pain models via μ-δ heterodimer with limited side effects. Biomed Pharmacother. 2024;179:117389. doi: 0.1016/j.biopha.2024.117389
  32. Watanabe A, Yamada S, Yoshida H, et al. Structure-Activity Relationship Study of CYM51010, an agonist for the μ-δ Opioid Receptor Heterodimer. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2024;72(7):711–730. doi: 10.1248/cpb.c24-00188
  33. Keresztes A, Olson K, Nguyen P, et al. Antagonism of the mu-delta opioid receptor heterodimer enhances opioid antinociception by activating Src and calcium/calmodulin-dependent protein kinase II signaling. Pain. 2022;163(1):146–158. doi: 10.1097/j.pain.0000000000002320
  34. Lipiński PFJ, Matalińska J. Fentanyl Structure as a Scaffold for Opioid/Non-Opioid Multitarget Analgesics. Int J Mol Sci. 2022;23(5):2766. doi: 10.3390/ijms23052766
  35. Pfeiffer M, Kirscht S, Stumm R, et al. Heterodimerization of substance P and mu-opioid receptors regulates receptor trafficking and resensitization. J Biol Chem. 2003;278(51):51630-7. doi: 10.1074/jbc.M307095200
  36. Bowman SL, Soohoo AL, Shiwarski DJ, et al. Cell-autonomous regulation of Mu-opioid receptor recycling by substance P. Cell Rep. 2015;10(11): 1925–1936. doi: 10.1016/j.celrep.2015.02.045
  37. Cuitavi J, Torres-Pérez JV, Lorente JD, et al. Crosstalk between Mu-Opioid receptors and neuro-inflammation: Consequences for drug addiction and pain. Neurosci Biobehav Rev. 2023;145:105011. doi: 10.1016/j.neubiorev.2022.105011
  38. Miyoshi K, Shimizu S, Shiraki A, Egi M. Ubiquitination of the μ-opioid receptor regulates receptor internalization without affecting Gi/o-mediated intracellular signaling or receptor phosphorylation. Biochem Biophys Res Commun. 2023;643:96–104. doi: 10.1016/j.bbrc.2022.12.077
  39. Ma X, Chen R, Huang M, et al. DAMGO-induced μ opioid receptor internalization and recycling restore morphine sensitivity in tolerant rat. Eur J Pharmacol. 2020;878:173118. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173118

2025 год, выпуск №3
Научный обзор
Читать статью (pdf) →
DOI: 10.23888/HMJ2025133525-532
Как цитировать:

Латышко О.В., Галкин А.А. Механизмы регуляции мю-опиоидных рецепторов // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2025. Т. 13, № 3. С. 525–532. doi: 10.23888/HMJ2025133525-532 EDN: BDLPZL
Дополнительная информация:
Источники финансирования. Отсутствуют.
Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов, связанных с третьими лицами, интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Об авторах:
*Латышко Ольга Владимировна, аспирант кафедры фармакологии; eLibrary SPIN: 3589-2886; ORCID: 0009-0003-5656-1069; e-mail: olga.latyshko@bk.ru
Галкин Алексей Анатольевич, канд. мед. наук, доцент кафедры фармакологии; eLibrary SPIN: 4328-4911; ORCID: 0009-0004-1481-3931; e-mail: galalan@kirovgma.ru