Главная → Архив → 2025 год, выпуск №1 → Поиск новых лабораторных методов диагностики наследственной оптической нейропатии Лебера

Поиск новых лабораторных методов диагностики наследственной оптической нейропатии Лебера

А.Д. Чупров1,2, Е.А. Пидодний1, Т.В. Казакова1 *, О.В. Маршинская1
________________________________________________________________________________________________________

1 Национальный медицинский исследовательский центр «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова» (филиал), Оренбург, Российская Федерация
2 Оренбургский государственный университет, Оренбург, Российская Федерация
________________________________________________________________________________________________________

Актуальность. Определение и валидация специфических и надежных диагностических критериев митохондриальных заболеваний, в частности наследственной оптической нейропатии Лебера, становится насущной потребностью научного сообщества. В связи с этим в сфере лабораторной диагностики актуальны разработка и оптимизация протоколов обследования пациентов, свидетельствующих о нарушениях функционального состояния компонентов дыхательной цепи митохондрий.

Цель. Дать характеристику основным метаболическим изменениям в организме, возникающим при митохондриальной дисфункции.

В обзоре представлены современные данные об основных метаболических изменениях у пациентов на фоне дисфункции митохондрий и дана характеристика основным биохимическим маркерам при нарушении функционирования электрон-транспортной цепи.

Заключение. Как показал анализ отечественной и зарубежной литературы, сложность наследственной оптической нейропатии Лебера, выраженной клиническим и биохимическим полиморфизмом, затрудняет диагностику данного заболевания и не позволяет выявить единый релевантный биомаркер. Однако возможно, что комбинированная оценка параметров, характеризующих различные аспекты морфофункционального состояния митохондрий, может стать хорошей стратегией в скрининге и мониторинге течения оптической нейропатии Лебера.

Ключевые слова: митохондриальные заболевания; маркеры; метаболомика; протеомика.

Список литературы

  1. Yao S, Zhang X, Jin X, et al. Proteomic Profiling Reveals Increased Glycolysis, Decreased Oxido-reductase Activity and Fatty Acid Degradation in Skin Derived Fibroblasts from LHON Patients Bearing m.G11778A. Biomolecules (Basel). 2022;12(11):1568. doi: 3390/biom12111568
  2. Sathianvichitr K, Sigkaman B, Chirapapaisan N, et al. The epidemiology and mutation types of Lebers hereditary optic neuropathy in Thailand. Ann Med. 2022;54(1):1601–1607. doi: 1080/07853890.2022.2082517
  3. Zakharova EYu, Mikhaylova SV, Nikolayeva EA, et al. Mitokhondrialnyye zabolevaniya. Rukovodstvo dlya vrachey. Moscow: GEOTAR-Media; 2024. (In Russ.) doi: 33029/9704-7955-1-MD-2024-1-232
  4. Sheremet NL, Andreeva NA, Shmelkova MS, et al. Mitochondrial biogenesis in hereditary optic neuropathies. Russian Annals of Ophthalmology. 2019;135(5):85–91. doi: 10.17116/oftalma201913505185
  5. Yu-Wai-Man P, Newman NJ. Inherited eye-related disorders due to mitochondrial dysfunction. Hum Mol Genet. 2017;26(R1):R12–R20. doi: 1093/hmg/ddx182
  6. Sheremet NL, Eliseeva DD, Bryukhov VV, et al. Optic neuropathies as an interdisciplinary subject of research. Russian Annals of Ophthalmology. 2023;139(3‑2):63–70. doi: 10.17116/oftalma202313903263
  7. Sheremet NL, Khanakova NA, Nevinitsyna TA, et al. Modern opportunities and prospects for studying pathogenesis, diagnosing and treating hereditary optic neuropathies. Russian Annals of Ophthalmology. 2014;130(6):62–70. 
  8. Nevinitsyna TA, Sheremet NL. Molecular mechanisms and pathogenetic treatment of mitochondrial optic neuropathies. Russian Annals of Ophthalmology. 2016;132(1):91–96. doi: 10.17116/oftalma2016132191-96
  9. Krylova TD, Kurkina MV, Baranova PV, et al. Diagnostic value of urine organic acids analysis among patients with primary mitochondrial disorders. Medical Genetics. 2021;20(10):13–24. doi: 25557/2073-7998.2021.10.13-24
  10. Murashko EA, Martyshkina YuS, Dubrovskii YaA. Metabolomic profiling of mitochondrial diseases. Russian Journal for Personalized Medicine. 2022;2(2):84–96. doi: 18705/2782-3806-2022-2-2-84-96
  11. Koene S, Smeitink J. Mitochondrial medicine. J Inherit Metab Dis. 2011;34(2):247–248. doi: 1007/s10545-011-9292-x
  12. Chepur SV, Pluzhnikov NN, Chubar OV, et al. Lactic Acid: Dynamics of Ideas about the Lactate Biology. Uspekhi Sovremennoy Biologii. 2021;141(3):227–247. (In Russ.) doi: 31857/S0042132421030042
  13. Shayota BJ. Biomarkers of mitochondrial disorders. Neurotherapeutics. 2024;21(1):e00325. doi: 1016/j.neurot.2024.e00325
  14. Parikh S, Goldstein A, Koenig MK, et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2015;17(9):689–701. doi: 1038/gim.2014.177
  15. Hao A, Hideyama T, Katsumata J, et al. A case of late-onset Leber’s hereditary optic neuropathy with elevated serum lactic acid and pyruvic acid levels by cycle ergometer exercise. Neurology and Clinical Neuroscience. 2018;6(6):179–181. doi: 1111/ncn3.12219
  16. Van Bergen NJ, Crowston JG, Craig JE, et al. Measurement of Systemic Mitochondrial Function in Advanced Primary Open-Angle Glaucoma and Leber Hereditary Optic Neuropathy. PLoS One. 2015;10(10):e0140919. doi: 1371/journal.pone.0140919
  17. Andersen LW, Mackenhauer J, Roberts JC, et al. Etiology and therapeutic approach to elevated lactate levels. Mayo Clin Proc. 2013;88(10):1127–1140. doi: 1016/j.mayocp.2013.06.012
  18. Sperl W, Fleuren L, Freisinger P, et al. The spectrum of pyruvate oxidation defects in the diagnosis of mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis. 2015;38(3):391–403. doi: 1007/s10545-014-9787-3
  19. Clarke C, Xiao R, Place E, et al. Mitochondrial respiratory chain disease discrimination by retrospective cohort analysis of blood metabolites. Mol Genet Metab. 2013;110(1-2):145–152. doi: 1016/j.ymgme.2013.07.011
  20. Yamada K, Toribe Y, Yanagihara K, et al. Diagnostic accuracy of blood and CSF lactate in identifying children with mitochondrial diseases affecting the central nervous system. Brain Dev. 2012;34(2):92–97. doi: 1016/j.braindev.2011.08.004
  21. Berardo A, Emmanuele V, Vargas W, et al. Leber hereditary optic neuropathy plus dystonia, and transverse myelitis due to double mutations in MT-ND4 and MT-ND6. J Neurol. 2020;267(3):823–829. doi: 1007/s00415-019-09619-z
  22. Habarou F, Brassier A, Rio M, et al. Pyruvate carboxylase deficiency: An underestimated cause of lactic acidosis. Mol Genet Metab Rep. 2014;2:25–31. doi: 1016/j.ymgmr.2014.11.001
  23. Zhang Z, Liu J, Cheng Y, et al. Urine Analysis has a Very Broad Prospect in the Future. Front Anal Sci. 2022;1:812301. doi: 3389/frans.2021.812301
  24. Wolf NI, Smeitink JAM. Mitochondrial disorders: a proposal for consensus diagnostic criteria in infants and children. Neurology. 2002;59(9):1402–1405. doi: 1212/01.wnl.0000031795.91814.d8
  25. Esteitie N, Hinttala R, Wibom R, et al. Secondary metabolic effects in complex I deficiency. Ann Neurol. 2005;58(4):544–552. doi: 1002/ana.20570
  26. Kumps A, Duez P, Mardens Y. Metabolic, Nutritional, Iatrogenic, and Artifactual Sources of Urinary Organic Acids: A Comprehensive Table. Clin Chem. 2002;48(5):708–17.
  27. Pallin DJ, Ronan C, Montazeri K, et al. Urinalysis in acute care of adults: pitfalls in testing and interpreting results. Open Forum Infect Dis. 2014;1(1):ofu019. doi: 10.1093/ofid/ofu019
  28. Effinger D, Hirschberger S, Yoncheva P, et al. A ketogenic diet substantially reshapes the human metabolome. Clin Nutr. 2023;42(7):1202–1212. doi: 1016/j.clnu.2023.04.027
  29. Mitochondrial Medicine Societys Committee on Diagnosis; Haas RH, Parikh S, Falk MJ, et al. The in-depth evaluation of suspected mitochondrial disease. Mol Genet Metab. 2008;94(1):16–37. doi: 1016/j.ymgme.2007.11.018
  30. Marliss EB, Aoki TT, Toews CJ, et al. Amino acid metabolism in lactic acidosis. Am J Med. 1972;52(4):474–81. doi: 1016/0002-9343(72)90038-1
  31. Koga Y, Povalko N, Inoue E, et al. Biomarkers and clinical rating scales for sodium pyruvate therapy in patients with mitochondrial disease. 2019;48:11–15. doi: 10.1016/j.mito.2019.02.001
  32. Hubens WHG, Vallbona–Garcia A, de Coo IFM, et al. Blood biomarkers for assessment of mitochondrial dysfunction: An expert review. Mitochondrion. 2022;62:187–204. doi: 10.1016/j.mito.2021.10.008
  33. Morvan D, Demidem A. NMR metabolomics of fibroblasts with inherited mitochondrial Complex I mutation reveals treatment-reversible lipid and amino acid metabolism alterations. Metabolomics. 2018;14(5):55. doi: 1007/s11306-018-1345-9
  34. Peñas A, Fernández–De la Torre M, Laine–Menéndez S, et al. Plasma Gelsolin Reinforces the Diagnostic Value of FGF-21 and GDF-15 for Mitochondrial Disorders. Int J Mol Sci. 2021;22(12):6396. doi: 10.3390/ijms22126396
  35. Proshchai GA, Vorokhobina NV, Zagarskikh EY, et al. Fibroblast growth factor 21 and its influence on metabolic processes in the human body. Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. 2018;13(1):38–45. doi: 21638/11701/spbu11.2018.104
  36. Maresca A, Del Dotto V, Romagnoli M, et al.; ER-MITO Study Group. Expanding and validating the biomarkers for mitochondrial diseases. J Mol Med (Berl). 2020;98(10):1467–1478. doi: 10.1007/s00109-020-01967-y
  37. Semba RD, Sun K, Egan JM, et al. Relationship of serum fibroblast growth factor 21 with abnormal glucose metabolism and insulin resistance: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clini Endocrinol Metab. 2012;97(4):1375–1382. doi: 1210/jc.2011-2823
  38. Poulsen NS, Madsen KL, Hornsyld TM, et al. Growth and differentiation factor 15 as a biomarker for mitochondrial myopathy. Mitochondrion. 2020;50:35–41. doi: 1016/j.mito.2019.10.005
  39. Huddar A, Govindaraj P, Chiplunkar S, et al. Serum fibroblast growth factor 21 and growth differentiation factor 15: Two sensitive biomarkers in the diagnosis of mitochondrial disorders. Mitochondrion. 2021;60:170–177. doi: 1016/j.mito.2021.08.011
  40. Tsygankova PG, Itkis YS, Krylova TD, et al. Plasma FGF-21 and GDF-15 are elevated in different inherited metabolic diseases and are not diagnostic for mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis. 2019;42(5):918–933. doi: 1002/jimd.12142
  41. Dambrova M, Makrecka–Kuka M, Kuka J, et al. Acylcarnitines: Nomenclature, Biomarkers, Therapeutic Potential, Drug Targets, and Clinical Trials. Pharmacol Rev. 2022;74(3):506–551. doi: 1124/pharmrev.121.000408
  42. Bjørndal B, Alterås EK, Lindquist C, et al. Associations between fatty acid oxidation, hepatic mitochondrial function, and plasma acylcarnitine levels in mice. Nutr Metab (Lond). 2018;15:10. doi: 1186/s12986-018-0241-7
  43. Mednova IA, Serebrov VYu, Baikov AN, et al. Amino acids and acylcarnitines as potential metabolomic markers of schizophrenia: new approaches to diagnostics and therapy. Bulletin of Siberian Medicine. 2019;18(4):197–208. doi: 10.20538/1682-0363-2019-4-197-208
  44. Wanders RJA, Visser G, Ferdinandusse S, et al. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders: Laboratory diagnosis, pathogenesis, and the complicated route to treatment. J Lipid Atheroscler. 2020;9(3):313–333. doi: 12997/jla.2020.9.3.313
  45. Carter AL, Abney TO, Lapp DF. Biosynthesis and metabolism of carnitine. J Child Neurol. 1995;10(Suppl 2):S3–S7. doi: 1177/0883073895010002S02
  46. Virmani MA, Cirulli M. The Role of l-Carnitine in Mitochondria, Prevention of Metabolic Inflexibility and Disease Initiation. Int J Mol Sci. 2022;23(5):2717. doi: 3390/ijms23052717
  47. McCann MR, George De la Rosa MV, Rosania GR, et al. L-Carnitine and Acylcarnitines: Mitochondrial Biomarkers for Precision Medicine. 2021;11(1):51. doi: 10.3390/metabo11010051
  48. Steiner N, Müller U, Hajek R, et al. The metabolomic plasma profile of myeloma patients is considerably different from healthy subjects and reveals potential new therapeutic targets. PLoS One. 2018;13(8):e0202045. doi: 1371/journal.pone.0202045
  49. Libert DM, Nowacki AS, Natowicz MR. Metabolomic analysis of obesity, metabolic syndrome, and type 2 diabetes: amino acid and acylcarnitine levels change along a spectrum of metabolic wellness. PeerJ. 2018;6:e5410. doi: 10.7717/peerj.5410
  50. Chao de la Barca JM, Rondet–Courbis B, Ferré M, et al. A Plasma Metabolomic Profiling of Exudative Age-Related Macular Degeneration Showing Carnosine and Mitochondrial Deficiencies. J Clin Med. 2020;9(3):631. doi: 10.3390/jcm9030631
  51. Zhao S, Feng X–F, Huang T, et al. The Association Between Acylcarnitine Metabolites and Cardiovascular Disease in Chinese Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Front Endocrinol. 2020;11:212. doi: 10.3389/fendo.2020.00212
  52. Cao B, Wang D, Pan Z, et al. Metabolic profiling for water-soluble metabolites in patients with schi-zophrenia and healthy controls in a Chinese population: A case-control study. World J Biol Psychiatry. 2020;21(5):357–367. doi: 1080/15622975.2019.1615639
  53. Sharma S, Black SM. Carnitine homeostasis, mitochondrial function, and cardiovascular disease. Drug Discov Today Dis Mech. 2009;6(1–4):e31–e39. doi: 10.1016/j.ddmec.2009.02.001

2025 год, выпуск №1
Научный обзор
Читать статью (pdf) →
DOI: 10.23888/HMJ2025131113-126
Как цитировать:

Чупров А.Д., Пидодний Е.А., Казакова Т.В., Маршинская О.В. Поиск новых лабораторных методов диагностики наследственной оптической нейропатии Лебера // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2025. Т. 13, № 1. С. 113–126. doi: 10.23888/HMJ2025131113-126  EDN: SITHAA 
Дополнительная информация:
Источники финансирования. Отсутствуют.
Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Об авторах:
Чупров Александр Дмитриевич, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой медико-биологической техники; директор; ORCID: 0000-0001-7011-4220; e-mail: office@mail.ofmntk.ru
Пидодний Екатерина Александровна, врач-офтальмолог; eLibrary SPIN: 9230-8651; ORCID: 0000-0001-9945-3293; e-mail: kati-makulova@yandex.ru
*Казакова Татьяна Витальевна, старший научный сотрудник; eLibrary SPIN: 1283-1267; ORCID: 0000-0003-3717-4533; e-mail: vaisvais13@mail.ru
Маршинская Ольга Владимировна, старший научный сотрудник; eLibrary SPIN: 3285-6597; ORCID: 0000-0002-5611-5128; e-mail: m.olja2013@yandex.ru